王玉红，程霞，陈光辉
中图分类号：R54 R256．2    文献标识码：A
文章编号：1672—1349I2009)12—1450—03

    地黄为玄参科植物地黄(Rehmannia glutinosa Libosch)[1]的新鲜或干燥块根，始载于《神农本草经》，味甘性寒。由于炮制方法的不同，分为加酒、不加酒蒸或炖制熟地黄、酒炒及炒炭等炮制品[2]。地黄临床入药分为鲜地黄、干地黄、熟地黄、生地黄炭、熟地黄炭等。地黄在临床上应用极为广泛，除与其他中药配伍并用外，以地黄为主的中成药也有几十种之多[3]。近年来，国内外对地黄的药理作用研究日益广泛深入，地黄已被广泛应用于临床治疗。本文就近年来地黄的化学成分、在心血管方面的药理作用及其临床应用方面的研究作一综述。
1 地黄化学成分研究进展
    经过近3O年的研究，已明确地黄的主要成分为苷类、糖类及氨基酸，并以苷类为主，在苷类中又以环烯醚萜苷为主。目前已从地黄中分离出32种环烯醚萜苷类化合物，其中以梓醇含量最高。干地黄含有环烯醚萜及环烯醚萜苷，而熟地黄几乎没有[4]。
1．1 环烯醚萜及其苷类  从鲜地黄及干地黄中，已分离鉴定出：梓醇[5]，二氢梓醇[6]，乙酰梓醇，益母草苷，桃叶珊瑚苷[6-8]，单蜜力特苷[6]，蜜力特苷[7]，Rehmaglutin A、B、C、D[6，7]，Acte-oside，地黄苷A、B、C、D，Cerebrosid及含氯的Glutinoside，Reh-maionoside A、B、C，Rehmapicroside，Purpureaside C，海胆苷，Cistanoside A、F，Jionoside A、B，Jioglutoside A，B，去羟栀子苷，筋骨草苷，8-表番木鳖酸，乙酰梓醇苷等[8]。
    从地黄愈伤组织的甲醇提取物中分离鉴定了4种酚性苷类：Acteoside、Forsythiaside、3，4-二羟基-O-α-D-吡喃葡糖-（1-3)-4-O-咖啡酰-α-D-吡喃葡糖苷、3，4-二羟基-O-α-D-吡喃葡糖-(1-3)-O-α-L-鼠李吡喃糖-(1-6)-4-O-咖啡酰-α-D-吡喃葡糖苷及3，4-二羟基-α-苯乙基-O-α-L-鼠李吡喃糖-(1-3)-O-α-D-半乳吡喃糖-(1-6)-4-O-咖啡酰-α-D-吡喃葡糖苷，以及胡萝卜苷、1-乙基-α-D-半乳糖苷[9]。
1．2 糖类  地黄中含有水苏糖、棉子糖、葡萄糖、甘露三糖、毛蕊花糖、半乳糖及地黄多糖α、地黄多糖β等糖类成分。鲜地黄中水苏糖含量最高。达总糖的64．9％[l0]，在干地黄中达地黄干重的3O% 左右。近年来对地黄多糖类化学成分研究较多，李计萍等[11]用苯酚-硫酸比色法对地黄的干品和鲜品进行还原糖和多糖类成分含量进行比较研究，测出还原糖含量干地黄中为140．3 mg／g～287．3 mg／g，鲜地黄中为272．3 mg／g～467．9mg／g(以干品计算)；多糖含量干地黄中为31．3 mg／g～5O．5mg／g，鲜地黄中为9O．2 mg／g～98．6 mg／g(以干品计算)，还原糖和多糖的含量都是鲜品比干品高，而六碳糖、蔗糖及三糖含量低于干地黄[6]。李红霞等[12]采用同样的方法对熟怀地黄的中性多糖进行含量测定，测定波长483 nm，测得多糖含量为65．9mg／g。
    除以上成分外，Anh等[13]还从越南地黄根茎中分离出一个新的天然产物2，4-二甲氧基-2-甲基-6H-吡喃-3-酮，并用核磁共振光谱学测定了其结构。随着科技的发展，地黄的化学组成也越来越清楚，但仍有待进一步研究。
1．3 氨基酸  地黄中含有2O余种氨基酸，鲜地黄中精氨酸含量最高[9]，对地黄及其炮制品中水溶性游离氨基酸进行比较，干地黄中含有15种氨基酸，按含量多少依次为丙氨酸、谷氨酸、缬氨酸、精氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、酪氨酸、丝氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、胱氨酸及赖氨酸。加酒及不加酒炖制熟地黄中氨基酸含量显著减少，含量减少9O% 以上者有赖氨酸及精氨酸，含量减少8O% 以上者有谷氨酸、丝氨酸[14]，熟地黄中碱性氨基酸显著减少[15]。熟地黄中氨基酸含量低，主要是由于糖类生成的果糖或5-羟甲基糠醛与氨基酸类反应形成蛋白黑素(melanoidin)之故[16]。
1．4 微量元素  在地黄鲜叶及鲜根中的无机离子及微量元素按含量多少依次为K、Mg、Ca、P、Na、Fe、Cu、Al、si、B、Sr、Zn、Ba、Cr、rri、Ni、Co[9]，干叶中Fe、Cu含量较干根中高。干地黄中无机离子及微量元素按含量多少依次K、Mg、Ca、Na、Fe、Cu、Zn、Mn、Sr、Cr、Co、pb[17]，加酒与不加酒制熟地黄基本一致。水煎剂中的溶出率：Ca、Mg干地黄与熟地黄基本一致，Sr、Mn熟地黄略低，而Cu稍高，Zn、Al、Fe水炖较酒炖制熟地黄高，干地黄水煎剂中Cl、K、Na较熟地黄水煎剂中高[18]。
    从干地黄中分离得到系列脂肪酸、α-谷甾醇、棕榈酸、丁二酸、十二烷酸、十五烷酸、十七烷酸等[19]；从熟地黄中分离鉴定了acteoside及5-羟甲基糠醛。环烯醚萜类在鲜地黄、干地黄及熟地黄中的含量有显著差异，结合的糖越多环烯醚萜苷类分解速度越慢，三糖苷地黄苷D几乎不分解，双糖地黄苷A、B及蜜力特苷仅剩下1／3的量，而单糖苷如益母草苷、桃叶珊瑚苷、梓醇仅剩下1／10的量[6]。近年来，对中国、韩国、日本产的地黄中的化学成分及其含量变动进行了比较研究[20]．从鲜叶中分离鉴定出金圣草黄素、木犀草素及梓醇。
2 地黄在心血管系统方面的药理作用
    地黄对心血管系统有较强的生理活性，对心功能影响较大。小剂量使血管收缩，大剂量使血管扩张[21]。据研究，酒制地黄及熟地黄都有显著降压作用，收缩压和舒张压均显著下降并对心率有一定影响，多表现为心率减慢。服用熟地黄后心电图观察：对高血压引起的心肌劳损、左室高压及心肌供血不足均有改善作用。酒制后的熟地黄对胆固醇和j三酰甘油均有增加作用，而不加酒的熟地黄对胆固醇有明显的降低作用。认为酒制后的熟地黄对人体的血压、心率、胆固醇及三酰甘油均有显著影响[22]。
    地黄可明显对抗L-甲状腺素灌胃诱导的大鼠心肌肥厚，抑制心、脑线粒体Ca2＋、Mg2＋-ATPase活性，从而保护心脑组织避免ATP耗竭和缺血损伤。陈丁丁等[23]采用L-甲状腺素4mg／(kg?d)连续口服7 d诱发大鼠心肌肥厚和心、脑线粒体Ca2＋、Mg2＋-ATP ase活力显著升高。经口服地黄4 g／(kg?d)治疗3 d后，心肌肥厚及其心、脑升高的Ca2＋、Mg2＋-ATP ase活力显著降低。同时地黄煎剂可对抗异丙肾上腺素诱导的大鼠脑缺血，亦可明显抑制Ca2＋、Mg2＋-ATP酶活性升高，提示地黄中可能含有钙拈抗活性物质[24]。
    刘鹤香等[25]研究认为怀地黄水提物有显著的降压作用。对大鼠腹腔注射怀地黄水提取液，对急性实验性高血压有明显降压作用，对寒冷(室温23°C)情况下的血压则有稳定作用，提示地黄对血压具有双向调节作用。研究认为怀地黄水提取物有显著降压、镇静和抗炎作用，而乙醚、乙醇提取物无上述作用，怀地黄水提物中酸性部分有降压作用，而中性、碱性部分作用不显著。
    从地黄叶中提取的麦角甾苷经去氧核糖分析鉴定系统分析表明，作为电子供体可能具有高的氧化还原电势，所产生的带Fe3＋羟基基团与维生素C 的氧化还原能力相似。但亲脂性电子受体四唑氮蓝电子介导的超氧还原性可被麦角甾苷阻断，而维生素C对其没有影响。麦角甾苷能剂量依赖性保护细胞免受葡萄糖氧化酶的细胞毒性、避免细胞凋亡[26]。另据报道，地黄抗氧化损伤的保护作用可能通过激活MAP激酶、Erk、Bc1—2家族蛋白实现[27]。
3 治疗心血管疾病的临床应用情况
3．1 用于心血管疾病  杨焕斌等[28]用地黄饮子治疗冠心病心绞痛5O例，与单硝酸异山梨醇酯治疗的5O例作对照，结果治疗组显效22例，改善25例，基本无效3例，总有效率为94% ，与对照组比较有统计学意义(P< 0．05)。同时，血一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(N0S)、超氧化物歧化酶(S()D)明显增加[29]，治疗组的改善明显优于对照组(P<0．05)，m 内皮素(ET)、丙二醛(MDA)、C反应蛋白(CRP)明显降低[30]，治疗组的改善明显优于对照组(P<0．05)。王辉[31]用降糖灵及加味地黄汤治疗糖尿病并发冠心病心绞痛33例，停刚其他扩张冠状动脉药物，发作时口服硝酸异山梨酯片，对照组服用降糖灵、硝酸异山梨酯、丹参片，结果心绞痛的发作频率明显减少，治疗组、对照组的总有效率分别为88％ 和73% ，心电图有效率分别为85% 和67% ，两组比较有统计学意义(P<0．05)。吴颂希等[32]报道六味地黄丸有保护血管内皮和协同降血压作用，对动脉硬化的形成和发展有一定的延缓作用。
3．2 用于高血压  陈康远[33]用六昧地黄汤加味治疗原发性高血压377例，总有效率高达95．0％ 。表明六味地黄汤加味对原发性高血压有良好的治疗效果。叶妙琛等[34]运用天麻地黄汤配合氨氯地平片治疗阴虚阳亢型高血压病3l例，并与单用氨氯地平片对照组3O例作比较。结果在降压疗效方面，治疗组总有效率9O．32% ，对照组总有效率70．0% ；临床症状改善方面治疗组总有效率93．55% ，对照组总有效率63．33% 。提示天麻地黄汤配合氨氯地平片治疗阴虚阳亢型高血压病疗效优于单用氨氯地平片，说明了天麻地黄汤对阴虚阳亢型高血压病无论是降压还是改善临床症状均有一定作用。陈修常[35]用加味地黄汤配合卡托普利片治疗阴虚阳亢型高血压病30例并与单用卡托普利片3O例比较。结果：降压疗效方面，治疗组总有效率91．0％对照组总有效率7O．1% (P<0．05)。临床症状改善方面治疗组有效率92．5% ，对照组有效率62．1％(P<0．01)。加味地黄汤配合卡托普利片治疗阴虚阳亢型高血压病疗效优于单用卡托普利片。
4 展 望
    我国应用地黄治疗疾病已有数千年的历史，它的传统疗效已经得到了证明和验证，应用现代医药研究手段，广大研究人员使地黄治疗疾病的机理越来越清晰。目前已从鲜地黄、干地黄、熟地黄等中分离鉴定了几十种成分。其中环烯醚萜及其苷类，地黄苷A、D ，地黄寡糖，多糖类等显示出多种生理活性。地黄具有重要的临床应用价值，其药理作用广泛，对免疫、血液、心脑血管、内分泌、神经系统、抗肿瘤、抗衰老等方面均有一定的作用。地黄低聚糖(Rehmannia glutinosa oligosaccharide，RGO)系从地黄中提取的地黄多糖中进一步分离提取的有效成分，分子量为1 000～3 000，由6O% 的四糖和2O% 的三糖为主要成分构成。研究表明，一定浓度的RGO对脂肪间充质干细胞的增殖具有明显的促进作用[36]，而且，RG0可对脂肪间充质干细胞发挥抗凋亡保护作用[37]。因此．对地黄的开发研究工作应进一步结合现代医学研究的新成果，深入研究其活性成分及药理作用，并发掘其配伍的合理性。通过发挥整体效应来达到治疗效果。地黄是一种很有开发前景的多功能药物，将这种广泛应用的中药材研究透彻具有深远的意义。
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