张 均 田
(中国医学科学院药物研究所，北京100050)
[关键词] 人参；人参皂苷；药理作用；最新进展
[中图分类号] R28 [文献标志码] A [文章编号]1671-7783（2009）03-0185-07

    人参(Panax ginseng C．A．Meyer)是五加科植物的根茎，Panax意为长寿、包治百病，其应用历史可追溯到2000多年以前。我国现存最早的药物学专著《神农百草经》中对人参的药用价值有详细的论述，要点是：强身体益智，明目，安精神，止惊悸，久服后延年益寿，因其具有神奇而广泛的作用，享有“百草之王”的美誉。
    人参的发现、采集、栽培和应用均源于中国，后来传至日本和韩国，再后来传至北美和欧洲。随着现代科技的发展，有关人参的研究取得了突飞猛进的发展，自2000年以后，关于人参生物活性的报道已超过2350篇，人参的新化合物、新生物活性、新用途不断地给世人带来惊喜。在人参化学方面，30多年前人们对人参有效成分的化学结构几乎一无所知，今天，200多种人参皂苷和非皂苷成分已被分离出来并确定了它们的化学结构[1]。在人参的多种化学成分中，国内外均证明人参皂苷是其主要有效成分，目前，多数研究均以皂苷成分作为主要研究对象。在人参的药理学方面，世界范围内的研究也已证明，人参的有效成分具有神奇作用，特别突出的是在延缓衰老和治疗老年性疾病引起的认知功能障碍和性功能障碍方面有很好的疗效[2,3]。综观人参的药理学有两个显著特点：一是人参具有多靶点作用，但几乎无毒性及不良反应；二是其作用机制主要是调动机体内因，动员神经保护机制、免疫机制而发挥作用[4]。显然，这些特点不同于西药，而是符合我国传统医学的观点和理论。关于人参的药物代谢，长期以来学术界存在两个问题：一是人参皂苷能否通过血脑脊液屏障，进入中枢神经系统；二是人参的生物活性是原型还是代谢产物起作用或两者均有作用，科学家对此已作出了明确的回答[5]。关于人参毒性，实践证明，按医嘱服用人参是相当安全的，韩国对人参的毒性研究已做到动物的第二代，第三代，未看到遗传毒性。
1 人参研究的最新进展
1．1 人参皂苷及其代谢产物的生物活性
    所有从人参分离得到的皂苷除R0外都是四环三萜，都含有糖分子，从携带一个至五个不等，那么，这些不同数量的糖分子是否与生物活性有关呢?2O世纪8O年代，日本学者Kobashi[6]注意到肠道菌群对于口服的皂苷去糖基化直至糖基全部被脱去，变成不含糖基的苷元，提出了植物里的许多化学成分包括人参皂苷，其实是前药(prodrug)的概念，它们需要经过肠道菌群的代谢才能产生生物活性 [7]。日本学者Ota等[8]将人参皂苷Rh2加入培养中的黑色素瘤细胞B16后，测量了细胞内Rh2的含量，发现Rh2的含量在3～6 h内达到最大，然后逐渐下降，与此同时，Rh2的代谢产物aPPD相应地逐渐增加，他认为对这种现象的唯一解释是，进入细胞的Rh：被细胞的去糖基化酶水解而转化成aPPD，加之Rh2和aPPD的IC50和其他生物活性非常相同的事实，因而推测，人参皂苷Rh2是aPPD的前药，人们所观察到的Rh2的许多药理活性其实是aPPD的作用，加拿大的Jia W．W 对aPPD的抗癌机制进行了深入的研究，有趣的是，aPPD的抗癌机制竟然和Rh2，Rg3有很大的不同。
    以上是日本和加拿大学者对Rb族的研究，我们则对三醇苷Rg1及其代谢产进行了研究。Rg1含二分子糖，在体内经肠道菌作用代谢为Rh1(脱去一分子糖)和Ppt(脱去二分子糖)(图1[9)，人们或许要问，Rg1是否也是原药呢?采用行为学和电生理试验证明，Rg1原型和代谢产物Rh1，Ppt有相同的促智作用，但Rh1 和Ppt的作用明显强于Rg1，以最终代谢产物Ppt作用最强。为使原型和代谢产物都有相似的生物活性这一结论更有说服力，我们设计了这样一组实验：将Rg1和Rh1，Ppt分别注入大鼠脑室内并观察它们对LTP(突触长时程增强)的影响，结果三种化合物都能诱导LTP。这里提出一个问题，Rg1的作用会不会是Rg1变成Rh1 或Ppt才产生生物活性的呢?于是我们测定了Rg1在脑脊液内的代谢情况，证明Rg1在脑脊液温孵60 min以后只测出Rh1 痕迹量(10～18 mol/L)。Rg1诱导LTP的最低有效浓度是l0—10 mol/L，10～18 mol/L浓度的Rg1绝对不能影响LTP，Ppt则完全测不到(表1)，由此认为Rg1及其代谢产生的生物活性是各自化合物本身造成的，结论是：Rg1原型和代谢产物都有相似的生物活性，但代谢产物在脱去糖分子后作用更强，这一结果提示我们Rg1进入体内立即发挥作用，而且作用持续到原型和代谢产物全部排出体外为止，从药物经济学考虑，这是一种高效率无浪费的药物。
表1 不同时间脑脊液中人参皂苷Rg1及其代谢物Rh1，Ppt的检测
Tab 1 Detection of ginsenoside Rgl and its metabolite Rhl，Ppt for different time in cerebrospinal fluid
时间       Rg1(mol/L×10-7)          Rh1(mol/L×10-16)    Ppt
15 min       1.99±0.49                  2.12±0.16        -
30 min       2.00±0.01                  2.00±0.25        -
60 min       2.00±0.79                  1.72±0.12        -
1．2  人参Rg1促智作用的神经可塑性机制和信号转导途径
    为评价Rg1的促智作用，我们建立了10种记忆障碍模型，包括老年鼠、卵巢切除鼠、应激鼠、局灶性和全脑缺血一再灌注以及东莨菪碱及β淀粉样肽等所致的认知障碍[6]，这些记忆障碍模型原因各不相同，发病机制也不相同，为什么Rg1对所有病理模型都能改善学习和记忆呢?应如何解释，是否存在等同机制呢?要圆满回答这些问题，必须引进神经可塑性概念，必须了解神经可塑性与认知功能的关系。
    认知是大脑对外界事物的全面感知，包括感觉、知觉、思维、注意力、学习、记忆、判断、想象、概念和语言等心理过程。任一心理过程失常都可能导致认知障碍，认知是全脑功能综合的结果，这一系列过程和决定直至行动往往在一刹那内完成。神经可塑性是指神经系统在形态结构和功能活动上的可修饰性，包括突触可塑性、神经发生、突触再生、神经网络重组和功能脑区转移等，其生化改变涉及神经递质、调质及其受体、细胞因子、神经营养因子、即早基因的mR-NA和蛋白表达等。不同的认知功能改善药有不同的作用机制，有些药物作用于疾病病原体，有些药物与机体相互作用而产生疗效，后者又可分为两个方面：其一，抑制病理过程或阻断细胞毒性级联反应；其二，调动机体内因，激活神经保护或存活机制，神经可塑性在其中扮演了重要的作用，并涉及以下几种可能的机制、途径：①调动神经递质、调质和激素的合成与释放；②改变受体的亲和力或受体密度；③提高突触效能和结构可塑性；④促进神经营养因子的生成和表达；⑤上调或下调某些相关基因及蛋白表达；⑥对酶活性的影响；⑦增加海马神经发生；⑧增加或抑制血管新生等。我们研究证明Rg1通过多种途径和机制增加神经可塑性：①提高突触效能和结构可塑性，前者包括基础突触传递的增强，LTP的诱导和高频电刺激引起的uIP幅度的进一步增加，后者包括新突触的成苔藓纤维末梢发芽数增加，脑重和脑皮层厚度的增加等；② 中枢内乙酰胆碱含量和M-胆碱受体密度均增加；③FOS蛋白和BDNF表达增加[10-20] 。
    Rg1提高神经可塑性包括效能和结构可塑性，证明了这是促智药的一种新型机制，对今后开发新型促智药有启示和借鉴意义。
    信号传导途径是对作用机制的进一步阐明，而且把作用机制提高到分子水平和基因水平。一个完整的信号传导途径应包括靶受体和第一信使，完整的信号级联反应不是只涉及几个信号分子，还包括基因的转录和表达以及最终怎样导致生物学效应。我们采用免疫组化、蛋白质印迹EIA和磷酸二酯酶(PDE)活性检测等技术，证明了Rg1增加乙酰胆碱合成和M．胆碱受体数目以及抑制PDE4，使cAMP水平上升进而激活PKA，由于细胞内钙离子升高又激活了CaMK Ⅱ进而磷酸化ERK、PKA和CaMKⅡ介导的信号途径，最终共同作用于核转录因子CREB，使之磷酸化，磷酸化的CREB于是转录和表达记忆相关基因(图2)。
    我们证明记忆相关基因一是cFOS和FOS蛋白，二是神经营养因子BDNF，两者是长记忆形成和巩固的关键因素，在这一研究中还证明了PKC等蛋白激酶能激活胆碱乙酰转移酶(CHAT)进而合成乙酰胆碱，细胞内钙的提高能促进储存在囊泡中的乙酰胆碱释放。Rg1促智信号传导途径的研究及其特点尚未见国内外文献有类似报道[21,22]。
1．3  人参皂苷Rg1能提高正常人的智能吗?
    百余年来，从事智力研究的科学家一直致力于阐明意识是如何产生的，也试图揭开记忆之谜，渴望能找到提高正常人智能的药物，我们感兴趣的是后一个目标，为实现这一目标我认为需要有3个前提条件：①正常人的智能有发展提高的空间；②药物的促智作用必须在正常动物(幼鼠或成年鼠)身上完成而且长期服用安全无毒；③药物作用机制应是提高神经可塑性，激发神经细胞保护机制，激活学习记忆信号传导途径。
    我们观察了Rg1 对10种记忆障碍的作用，也在断乳幼鼠和成年大鼠中观察了它的促智作用。
    幼年小鼠实验：动物分成3组，即对照组，Rg1  27．4 mg/kg组和Rg1 53．9 mg/kg组，Rg1均加人饮水中让小鼠摄人，对照组饮用自来水，4周后用回避性条件反射(跳台和避暗试验)观察动物逃避电击的潜伏期和错误次数。结果表明Rg1能提高记忆的获得，表现在延长电击潜伏期，减少错误次数，实验期间动物健康状况良好，对照组动物体质量有所增加。
    成年大鼠实验：使用电生理技术在麻醉大鼠和清醒自由活动大鼠身上观察Rg1对LTP的影响，实验中看到Rg1在这种动物均能提高基础突触传递，诱导LTP，对高频电刺激引起的LTP也能进一步提高其幅度。LTP被认为是学习记忆的神经生物学基础，是评价促智作用的重要指标。
Rg1促智的信号传导途径的研究也是在正常大鼠身上完成，这一以M-胆碱受体为靶受体，PKA和CaMK介导的级联反应和由PCREB表达的基因产物的促智信号传导途径类似于哺乳动物记忆形成规律。
    Rg1的促智机制有以下几点特色：① 促进神经发育、增加脑重和脑皮层厚度；②增加海马CAB区颗粒细胞上层的突触数目；③增加苔藓纤维末梢发芽数和GAP-43(轴突生长蛋白)的表达；④ 提高脑内乙酰胆碱含量和M一胆碱受体密度；⑤增加FOS蛋白和BDNF的表达；⑥促进海马神经发生。
1．4 神经发生和血管新生是治疗某些重大疾病的关键机制
    著名的神经学家Cajal曾断言：成体中枢的神经通路是固定的，终结的，不变的，所有相关成分只会不断死亡，永远不会再生。历年来，课堂上、教科书里广泛传授着这一观点。20世纪60年代，Altman首次对这一观点提出了挑战，随后的一系列研究终于证明成体脑海马(SVZ和SGZ)中终生保存一定数量的神经干细胞在适宜条件下会增殖和分化为神经细胞和胶质细胞。研究证明，成体齿状回每天有多达9000个新神经元的生成，主要是维系记忆功能。成体神经发生的最关键特性是它不但存在于健康生理状况下，而且受到很多因素的调控，如年龄、性别、环境因素、饮食因素、生长因子和脑内病理状况(疾病和损伤)。科学家们现在一致认为促进海马神经发生是治疗神经退行性疾病及其他相关疾病的理想途径。毋庸多说，中枢相关疾病的共同病理改变是神经元丢失(细胞坏死，凋亡和自溶神经元)，丢失到一定程度便会影响脑功能，最终导致痴呆和死亡，唯有长出新的神经元才能取代受损的和已死的神经元，使疾病得到好转和康复。我们采用蒙古沙鼠全脑缺血模型，腹腔注射Rg15 mg/kg左右，在缺血后第11天进一步提高了损伤诱发的海马区前体细胞增殖高峰，齿状回SG2区的增殖细胞数目由对照组的(85．8+20．6)mm 增加到(412．2+49．0)mm 。这一增强作用至少会维持至缺血后3周。此外，Rg1还能显著增加缺血损伤40天后海马区新生神经元的存活率。学习记忆功能测试表明，给药组学习记忆成绩均优于对照组。以上研究首次在国际上证明，药物可干预神经发生，提示影响成体脑内神经元发生过程可能是Rg 发挥中枢多靶点作用的共同机制，这一研究也为治疗老年痴呆、脑卒中以及相关疾病提供了方向[23-49]。
    血管新生是指新血管在已存在的血管床的形成发生、发生于胚胎发育期、生殖周期和损伤修复阶段正常的血管增殖。然而，在很多病理情况下，会出现持续的无节制的血管新生。过度的血管新生可导致癌症的扩散转移、子宫内膜异位症和动脉粥样硬化的发展。调控血管新生的病理生理过程及涉及的基因和生长因子有重要的医疗价值，如抑制血管新生可防止肿瘤的生长和扩散，增加血管新生有利于缺血性脑损伤和神经退行性疾病的治疗。
    关于人参对血管新生的影响，英国樊太平教授根据人参提取物在伤口愈合和抗肿瘤两方面有相反的活性的报道，深入研究了多种人参皂苷对血管新生的作用，发现Rg 可引起血管新生，Rb 则具有相反的作用，即抑制血管新生。其结果进一步证明Rg1有促进体内功能性血管生成聚合支架作用，提高内皮细胞增殖和化学趋化，促进氧化亚氮介导的磷脂酰肌醇-3-激酶-AKt通路；相反，Rb1 抑制血管新生的最初阶段，即内皮细胞的化学趋化。这些结果提示人参对血管新生的双相作用，具有理论意义和实际应用价值[50-52]。
1．5  人参和西洋参的化学和药理作用比较[53-57]
    人参在我国用于防治疾病已有2000多年历史，人参和西洋参的作用各有特点，无伯仲之分。西洋参又称花旗参，于1694年传人中国，至今已有300多年的历史，人参和西洋参在中医和民间均常用，二者在化学组成和药理作用方面有哪些差异呢?首先在化学组成上马元春等利用HPLC对人参和西洋参根中7种主要皂苷成分即Rg1，Re，Rf，Rb ，Rb ，Re和Ro的含量进行了测定，结果表明，人参中可测出7种皂苷成分，其中R Rg1和Re是西洋参含量的4．4和6．5倍，在西洋参根中可测到6种皂苷成分，另一种皂苷成分Rf偶尔能测出，其中Rb1和Re的含量是人参根含量的3．5和4．6倍。多数作者认为人参有高比值的Rg1 /Rb1 ，西洋参则有较低比值的Rg1 /Rb1。另有报道，人参根蒸数小时，总皂苷量下降，Rg2，20R-Rg2，Rg3，Rh1和Rh2量增加，而Rb1，Rb2，Rb3，Rc，Rd，Re和Rg1，量则减低，西洋参根的变动大。
药理作用方面：
    对中枢神经系统(CNS)的作用：人参和西洋参包括其有效成分Rg1，Rb1 均能增强CNS活动，有时也产生抑制作用，人参中Rg1 (0．27％)：Rb1(0．5％)比值较高，西洋参中Rg1 (0．133％)：Rb1(0．27％)比值较低，故西洋参对CNS作用弱于人参，以增强学习记忆为例，Rg1改善记忆全过程，Rb1，只改善记忆获得与再现而无改善记忆巩固的作用。
对心血管系统的作用：人参水提物在清醒的正常大鼠和高血压大鼠有降压作用，在原发性高血压患者也证明有效。Rg1和Rg3，能松弛血管平滑肌，抑制内皮素产生和血小板聚集，Rb1 ，Rg1，Re均对心脑缺血损伤有改善作用，Rb1因有较强抗氧化活性和清除自由基作用，所以作用更强些。
    对免疫系统、炎症和过敏的作用：Rg1可增加T辅助细胞功能并能提高老年人的免疫力，多糖和Ppt型皂苷能增加干扰素的产生、提高吞噬细胞和自然杀伤细胞、B及T细胞活性，Rb1，Rg1，Rg3，则能抑制细胞因子产生，抑制COX-2基因表达以及组胺的释放。
抗肿瘤作用：人参可提高人体抗X射线辐射的保护作用，长期服用人参能降低肺、胃、肝和结肠癌发生率，Rh2和Rg3，在动物和人体试验对乳腺瘤、前列腺癌、肝癌和小肠肿瘤有抑制作用，其主要作用机制是提高免疫力、抑制肿瘤血管新生和引起肿瘤细胞凋亡。
    降糖降血脂作用：人参西洋参均有一定的抗糖尿病作用，从人参分离的Panaxan A和B可增加胰岛素水平和对胰岛素的敏感性。
    对血管新生的作用：Re1，Rg1 能增加血管新生，Rb1，Rb2，Rc，Rg3抑制肿瘤血管新生，从而防止肿瘤转移。
    对伤口愈合人参好于西洋参。
    从上述可见，人参和西洋参作用各有特点，不存在谁优谁劣的问题。中医用西洋参，认为它不躁，养阴生津，除烦降火自有其道理，但对西洋参过于崇尚
和用西洋参取代人参的倾向是不可取的，也缺乏科学依据。
2  展望
    从人参、西洋参和三七中已分离出皂苷成分和非皂苷成分200多种，国内外对皂苷成分有比较系统和深入的研究，今后也应加强对非皂苷成分如蛋白、多肽、短肽、多糖类、多胺类、聚烯炔类、倍半萜类的研究，希望能发现有别于皂苷的新的生物学活性，例如多糖类是一种功能多样化的大分子物质，糖与蛋白质的复合物相互作用参与了许多生理病理过程，糖复合物在信息传递和基因的调控中起重要作用。
    我国在若干人参皂苷如Rg1，Re，Rh2和Rg3的提取工艺方面投入了很大力量，达到了公斤级生产规模，在国际上占有一定优势，今后应着重于研究人参有效成分的全合成和半合成。我国和俄罗斯学者分别用不同方法半合成Rh：取得成功，但离工业化道路遥远。近年来研究证明脱去所有糖基的PPD和PPT的药理作用比原型药强了许多，为开发结构更简单、疗效更佳的新药创造了条件。
    今后应大力加强人参的药代动力学研究。人参皂苷肠道吸收率低，分布到各脏器的量甚微，给药物代谢研究带来一定难度，今后应做好以下几方面工作：①采用最先进的技术和设备提高检测人参成分的灵敏度；②分离代谢产物，鉴定结构并测定生物活性；③研究微粒体酶对人参成分代谢的影响；④将药效学和药代动力学结合起来，建立和发展新学说。
    以上研究对临床使用人参及其有效成分有指导意义。
    人参应用虽有几千年，但尚缺乏正规的临床药理学试验，采用双肓、对照、随机、安慰剂、多中心试验是必不可少的，人参是否可用于儿童和成年人应在严格的人体试验后确定。人参有多靶点作用，其主要靶点是中枢神经系统，人参作用于CNS通过激活神经保护机制和神经细胞存活机制，提高神经可塑性，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴及下丘脑-垂体-性腺轴，促进神经发育，调控神经递质、调质、激素和酶的生成释放，提高人体对环境的适应力及有害因子的抵抗力，提高智能和两性功能，直至延年益寿。我们应加强理论研究，进一步阐明人参药理作用的细胞、分子机制和信号转导途径，以解开人参神奇之谜。
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